Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фамар Лєгль, Франція

Міжнародна непатентована назва: Clarithromycin

АТ код: J01FA09

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій по 500 мг у флаконах №1

Діючі речовини: 1 флакон містить кларитроміцину 500 мг

Допоміжні речовини: кислота лактобіонова; натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Антибіотики-макроліди та азаліди

Показання: Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами, при необхідності застосування парентеральної терапії:
• Інфекції верхніх дихальних шляхів.
• Інфекції нижніх дихальних шляхів.
• Інфекції шкіри і м’яких тканин.
• Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare, локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii, зокрема у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2920/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КЛАЦИД B.В.

(KLACID I.V.)

 

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить кларитроміцину 500 мг;

допоміжні речовини: кислота лактобіонова; натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТС J01F A09.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами, при необхідності застосування парентеральної терапії:

• Інфекції верхніх дихальних шляхів.
• Інфекції нижніх дихальних шляхів.
• Інфекції шкіри і  м’яких тканин.
• Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare, локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii, зокрема у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків або до будь-яких допоміжних компонентів препарату.

Супутнє застосування кларитроміцину та будь-якого з наступних препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsade de pointes)), ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може призвести до ерготоксичності), ловастатин або симвастатин (через ризик виникнення рабдоміолізу) (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, що мали в анамнезі подовження інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsade de pointes).

Пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю, які приймають Р-глікопротеїн або сильний інгібітор CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин), сумісне застосування колхіцину протипоказане.

 

Спосіб застосування та дози.

Для пацієнтів віком від 18-ти років і старше середня доза становить 500 мг 2 рази на день з інтервалом 12 годин у вигляді внутрішньовенної тривалої (протягом 60 хвилин) інфузії після розведення препарату в необхідному інфузійному розчині. 

Клацид В.В. не застосовують для болюсного або внутрішньом’язового введення.

Застосування у пацієнтів з мікобактеріальною інфекцією.

Хворим з локалізованими і дисемінованими мікобактеріальними інфекціями, що спричинені M.аvium, M.intracellulare M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендована доза кларитроміцину для дорослих становить 1 г на добу у вигляді 2 інфузій.

Лікування продовжують протягом 2–5 днів залежно від тяжкості стану хворого, а потім при можливості переходять на прийом препарату для перорального застосування.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю: у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу кларитроміцину слід зменшити до половини звичайної рекомендованої дози.

 

Приготування інфузійного розчину.

1. Підготувати початковий розчин Клациду В.В. для внутрішньовенного введення, додаючи 10 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон з 500 мг кларитроміцину. Застосовувати тільки стерильну воду для ін’єкцій, оскільки інші розчинники можуть спричинити утворення осаду. Не застосовувати розчинники, що містять консерванти чи неорганічні солі.

Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 48 годин при зберіганні при температурі 5 °С та 24 години – при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід негайно застосовувати. Якщо його не буде негайно застосовано, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах, зазвичай не довше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

2. Перед введенням початковий розчин Клациду В.В. (500 мг у 10 мл води для ін‘єкцій) слід розвести мінімум у 250 мл одного з таких розчинників: 5 % розчин глюкози в лактатному розчині Рінгера, 5 % розчин глюкози, лактатний розчин Рінгера, 5 % розчин глюкози в 0,3 % розчині натрію хлориду, Нормосол-М у 5 % розчині глюкози, Нормосол-R у 5 % розчині глюкози, 5 % розчин глюкози в 0,45 % розчині натрію хлориду та 0,9 % розчин натрію хлориду.

Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 48 годин при зберіганні при температурі 5 °С та 6 годин – при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору, приготований розчин слід негайно використати. Якщо розчин не буде використаний негайно, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах, зазвичай не довше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

Жодні ліки чи реагенти не можна додавати до інфузійного розчину Клациду В.В., поки не буде визначено їхній вплив на хімічну та фізичну стабільність розчину антибіотика.

 

Побічні реакції.

Найчастішими та загальними побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються із відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Під час клінічних досліджень не було виявлено суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій між групами пацієнтів, у яких були наявні або відсутні мікобактеріальні інфекції.

Нижче наведені побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень та при постмаркетинговому застосуванні різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, у тому числі порошку ліофілізованого. Побічні реакції, щонайменш імовірно пов’язані з кларитроміцином, розподілені за системами органів і за частотою виникнення: понад 10 % – дуже часті, 1-10 % – часті, 0,1-1 % – нечасті, та з невідомою частотою* (побічні реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з наявних даних). В межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

Інфекції і інвазії: нечасті – целюліт1, кандидоз ротової порожнини, гастроентерит2, інфекція3, вагінальна інфекція; з невідомою частотою – псевдомембранозний коліт, бешихове запалення, еритразма.

Порушення з боку крові і лімфатичної системи: нечасті – лейкопенія, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; з невідомою частотою – агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: нечасті – анафілактоїдні реакції1, гіперчутливість; з невідомою частотою – анафілактичні реакції.

Порушення з боку метаболізму і живлення: нечасті – анорексія, зниження апетиту; з невідомою частотою – гіпоглікемія.

Порушення з боку психіки: часті – безсоння; нечасті – тривожність, нервозність3, скрикування3; з невідомою частотою – психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння.

Порушення з боку центральної нервової системи: часті – дизгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль, спотворення смаку; нечасті – втрата свідомості1, дискінезія1, запаморочення, сонливість, тремор; з невідомою частотою – судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія.

Порушення з боку органа слуху і лабіринтні порушення: нечасті – запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах; з невідомою частотою – втрата слуху.

Кардіальні порушення: нечасті – зупинка серця1, фібриляція передсердь1, подовження інтервалу QT, екстасистоли1, відчуття серцебиття; з невідомою частотою – піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія.

Судинні порушення: часті – вазодилатація1; з невідомою частотою – крововилив.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасті – астма1, носова кровотеча2, емболія судин легенів1.

Порушення з боку травної системи: часті – діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі; нечасті – езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глосит, здуття живота4, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм; з невідомою частотою – гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів.

Порушення гепатобіліарної системи: часті – відхилення від норми функціональнів тестів печінки; нечасті – холестаз4, гепатит4, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ4; з невідомою частотою – печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – висипання, гіпергідроз; нечасті – бульозний дерматит1, свербіж, кропив'янка, макуло-папульозний висип3; з невідомою частотою – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), акне, хвороба Шенлейна-Геноха.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасті – м’язові спазми3, скелетно-м’язова ригідність1, міалгія2; з невідомою частотою – рабдоміоліз2 (у деяких повідомленнях щодо виникнення рабдоміолізу кларитроміцин застосовували сумісно зі статинами, фібратами, колхіцином або алопуринолом), міопатія.

Порушення з боку нирок і сечовидільної системи: нечасті – підвищення креатиніну крові1, підвищення сечовини крові1; з невідомою частотою – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення та місце введення (при інфузійному введенні кларитроміцину): дуже часті – флебіт у місці введення1; часті – біль у місці введення1, запалення у місці введення1, біль при пальпації; нечасті – нездужання4, лихоманка3, астенія, біль у грудях4, озноб4, підвищена втомлюваність4.

Лабораторні дослідження: нечасті – зміна співвідношення альбумін-глобулін1, підвищення рівня лужної фосфатази в крові4, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові4; з невідомою частотою – підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

* Частота невідома, оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно з невстановленої популяції пацієнтів. Не завжди можливо точно встановити їх частоту або причинний зв’язок з прийомом препарату. Загальний досвід застосування кларитроміцину складає більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.  

1,2,3,4Про дані побічні реакції повідомлялося тільки при застосуванні препарату у формі:   1 – порошка ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Протягом клінічних випробувань пероральних форм кларитроміцину також повідомлялося про парестезію, артралгію, ангіоневротичний набряк.

Були дуже рідкісні повідомлення про увеїт переважним чином у пацієнтів, що одночасно приймали рифабутин. Більшість випадків були оборотними.

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з фатальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності.

Пацієнти з порушенням імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ. Нечасто виникали диспное, безсоння та сухість у роті. У 2 – 3 % пацієнтів спостерігалося значне підвищення рівнів АЛТ та АСТ та значне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У декількох пацієнтів спостерігалося підвищення вмісту сечовини крові.

 

Передозування.

У разі передозування слід припинити застосування кларитроміцину та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцином при застосуванні внутрішньо може спричинити появу симптомів з боку шлунково-кишкового тракту. У одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 г кларитроміцину, розвилися зміни розумового стану, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою елімінаційних заходів та симптоматичної терапії. Як і у випадку з іншими макролідами, малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво впливають на вміст кларитроміцину в сироватці крові.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Клациду В.В. для внутрішньовенного введення у період вагітності та годування груддю не була встановлена. Тому застосування препарату цій категорії жінок не рекомендується без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик. Клацид В.В. проникає у грудне молоко.

 

 

Діти.

Даних щодо рекомендацій по режиму дозування для внутрішньовенного застосування кларитроміцину у дітей до 18-ти років недостатньо. Див. інструкцію для медичного застосування препарату Клацид® у формі гранул для приготування суспензії.

 

Особливості застосування.

Перед застосуванням рекомендується проводити шкірну пробу на переносимість.

Тривале або повторне застосування антибіотика може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Під час застосування кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцеллюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеню та є зазвичай оборотним. В деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з фатальним кінцем, яка, в основному, була асоційована з серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів та симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним наслідком, спричиненого Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам'ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Препарат виводиться печінкою і нирками. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів із порушенням функції печінки, із середнім або тяжким ступенем порушення функції нирок.

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни, наприклад, триазолам, мідазолам (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Через ризик подовження інтервалу QT слід з обережністю застосовувати кларитроміцин у пацієнтів зі станом здоров’я, пов’язаним з підвищеною тенденцією до розвитку подовження інтервалу QT і torsade de pointes.

Пневмонія

Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У випадку госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Дані інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, алергія), в якості препаратів першого вибору можуть застосовуватися інші антибіотики, наприклад, кліндаміцин. В даний час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, наприклад: інфекції, спричинені Corynebacterium minutissimum (еритразма), acne vulgaris, бешихове запалення; та у ситуаціях, коли не можна застосовувати лікування пеніцилінами.

У випадку розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS, хвороба Шенлейна-Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, в т.ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності. У невеликої кількості пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pylori до кларитроміцину.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/Інсулін

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. При сумісному застосуванні з гіпоглікемічними засобами, такими як натеглинід, піоглітазон, репаглинід та розиглітазон кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Гіпоглікемія може бути наслідком інгібування кларитроміцином ензиму СYP3A. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При сумісному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної  кровотечі, значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) та протромбінового часу. Доки пацієнти отпримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно часто контролювати показник МНС та протромбіновий час.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. «Протипоказання»).

Як і інші макроліди, кларитроміцин спричиняв підвищення концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні цих лікарських засобів. Потрібне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів міопатії.

Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину з аторвастатином або розувастатином. У випадку одночасного застосування дозу аторвастатина або розувастатина необхідно максимально знизити. Має бути прийняте відповідне рішення щодо коригування дози статину або застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатин або правастатин).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані про вплив відсутні. Однак перед керуванням автотранспортом та іншими механізмами необхідно прийняти до уваги можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація тощо, що може вплинути на швидкість психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів строго протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Підвищення рівнів цизаприду, пімозиду та терфенадину в сироватці крові спостерігалося при їх супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін

Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему.  

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторування плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна відносно різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через спільне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином; однак, концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флюконазол

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флюконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Застосування ритонавіру та кларитроміцину призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалося на 31 %, Cmin - на 182 % і AUC – на 77 %. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через широкий терапевтичний діапазон зменшення дози кларитроміцину у пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при CLCR 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 %, при CLCR < 30 мл/хв – на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Такі ж коригування дози слід проводити у пацієнтів із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру в якості фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторування для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в сироватці крові.

CYP3A|

Сумісне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, у свою чергу, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину у пацієнтів, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і/або екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може знадобитися зміна дози, і, по можливості, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A у пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол

Застосування кларитроміцину у комбінації з омепразолом у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин

Зниження дози толтеродинуу може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.

Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам)

Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливість збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину.

Дигоксин

При постмаркетинговомуу спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин одночасно з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно фатальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Цього великою мірою можна уникнути шляхом дотримання інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про такі взаємодї при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дідеоксиназину у дітей не повідомлялося. Оскільки кларитроміцин при застосуванні внутрішньо у дорослих впливав на абсорбцію зидовудину після перорального застосування, таку взаємодію не слід очікувати при застосуванні кларитроміцину при внутрішньовенному введенні.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Можлива також двобічно спрямована лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазановіром, ітраконазолом, саквінавіром.

Верапаміл

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпотензії, брадиаритмії та лактатацидозу при сумісному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Препарат виявляє високу ефективність in vitro проти широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай у два рази нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно відносно H. Pylori, активність кларитроміцину є вищою при нейтральному pH, ніж при кислому pH. In vitro та in vivo дані свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhаlis

Neisseria gonorrhоeae

Legionella pneumophila

Інші мікроорганізми:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Мікобактерії:

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.

Helicobacter

H. Pylori

 

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Streptococcus agalactiae

Streptococci (групи C,F,G)

Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Інші мікроорганізми:

Chlamydia trachomatis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми:

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми:

Bacteriodes melaninogenicus

Спірохети:

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Кампілобактерії:

Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний

14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1–2 рази слабша за материнську субстанцію, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція та її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика.

Кларитроміцин та його основний активний 14-ОН-метаболіт добре розподіляються по всіх тканинах та рідких середовищах організму. Концентрація у тканинах, як правило, у декілька разів вища, ніж у сироватці крові. Найбільша концентрація реєструвалася в печінці та легенях. Нижче наведено приклади значень концентрації у тканинах та в сироватці крові:

Максимальні концентрації (Сmax) кларитроміцину становлять від 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1000 мг кларитроміцину протягом 1 години відповідно.

Сmax 14-ОН-кларитроміцину становлять 0,66 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1,06 мкг/мл після введення 1000 мг кларитроміцину.

Період напіввиведення кларитроміцину залежить від дози препарату та становить від 3,8 год до 4,5 год. Період напіввиведення 14-ОН-кларитроміцину становить 7,3 години (при введенні 500 мг) і 9,3 години (при введенні 1000 мг).

У рівноважному стані значення площі під кривою «концентрація – час» (AUC) з збільшенням дози змінювались непропорційно, тобто місце мала нелінійна залежність значень AUC від

22,29 год.•мкг/мл до 53,26 год.•мкг/мл при введенні доз 500–1000 мг за 1 годину відповідно. Значення AUC 14-ОН-кларитроміцину знаходились у межах від 8,16 год.•мкг/мл до 14,76 год.•мкг/мл. 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок ліофілізований ущільнений від білого до майже білого кольору, зі слабким ароматичним запахом.

 

Несумісність. Для розчинення порошка необхідно застосовувати тільки рекомендовані розчинники.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 0С.

 

Упаковка.

По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Фамар Лєгль, Франція/ Famar L`Аigle, France.